《行家》第三期迎來了一位硬核男人。劉國慶，復宏漢霖產程開發上遊部（PDU）的一名細胞工程師，本業就是養細胞，不僅萬億規模地養，還要想方設法讓這些小生命多多「表達」。PDU連接著前端的藥物研發與終端的規模生產，是藥物能否上市，以什麽樣的價格上市的關鍵，讓「可負擔的創新」得以落地。復宏漢霖是復星健康板塊的重要成員，代表了復星創新引領的一面，而劉國慶的故事則讓我們得以掀開生物藥的神奇面紗。

早上9點，位於宜山路的復星科技園進入上班打卡的早高峰時刻。

作為湧動人群中的一員，劉國慶拉開C樓實驗區的金屬衣櫃，熟練地找到標有自己名字與工號的白色實驗服，穿上實驗鞋，戴上護目鏡，也開始了「上班打卡」的規定動作。

含氧量ok、溫度、pH....生物反應器裏的各項參數正常，一切順利。「細胞寶寶很嬌氣，需要定時伺候，少點營養都不行」。劉國慶一邊解釋，一邊拿起注射器，將液體樣本放入細胞活率分析儀中，繼續進行監測。他站立的這間實驗室不到100個平方，卻孕育著超過萬億個細胞寶寶。而這項簡單的「打卡」往往也需要耗時1個小時。

35歲的劉國慶，是復宏漢霖的一名細胞培養工程師，隸屬產程開發上遊部（PDU）。PDU的工作連接前端的研發和終端的生產，要為特定靶點的抗體藥物開發細胞培養的工藝。簡而言之，劉國慶接收的是一段基因序列信息，就像二維碼；需要交付出去的則是合適的細胞和培養它們的標準「配方」——這是藥物批量生產的關鍵環節。

「製藥有製藥的工藝，啤酒有啤酒的工藝」，說話條分縷析的劉國慶試圖通過類比，來解釋門檻頗高的生物藥專業問題。「但，如果啤酒發酵是造自行車，那麽培養細胞生產抗體就是造航天飛機」，難度不可同日而語。

單位為「g/L」，從1到10

「一款生物藥從研發到上市，需要多長時間？」

「十年起步」。

回答這個問題，劉國慶有發言權。他參與過復宏漢霖20餘個涉及腫瘤和自身免疫疾病產品管線的工藝開發。第一個項目漢利康，正是國內首個獲批上市的生物類似藥。從臨床前研究、生產細胞株構建，到上下遊工藝開發、製劑開發，再到臨床申請、臨床試驗、完成申報上市最終走向患者，剛好花了十年時間（2009年-2019年）。

時至今日，復宏漢霖已獲批上市了包括漢利康、漢曲優、漢達遠、漢貝泰與漢斯狀在內的四款生物類似藥與一款創新藥。劉國慶以此介紹了生物藥高速發展的十年是如何改變了癌症治療的進程。

癌症治療的核心是殺死癌細胞。在前生物藥時代，殺死癌細胞的常見手段是實行「無差別攻擊」，往往傷敵一千、自損八百。生物藥的出現令針對癌細胞的「精準打擊」成為可能——癌細胞的軍事基地被科學家們稱作「靶點」，顧名思義，生物靶向藥如同離弦之箭精準地射向靶心，不會傷及無辜。劉國慶參與開發的漢曲優就是一款針對HER2靶點的中國籍靶向藥，不僅在中國獲批，更是作為中國首個自主研發的中歐雙批單抗藥物走向世界舞台，目前已經在30多個國家獲批上市。HER2陽性乳腺癌曾因侵襲性強、進展快而被稱作「黑蝴蝶」。但隨著對應靶向藥的問世，往日的黑蝴蝶被成功「精準撲殺」，患者5年生存率大幅提高。

像漢曲優這樣的國產生物類似藥的出現，還將國內外生物製藥拉至同一水平線，促進了市場良性競爭。電影《我不是藥神》中，保健店老板程勇代購印度仿製藥「格列寧」，為買不起天價原研藥的白血病患者提供了「救命藥」，因此被冠以「藥神」之名。現實生活中，復宏漢霖通過自主研發生物藥，降低了藥品費用，普惠了數以萬計的病患，讓疾病治療變得「可負擔」。

研發與生產便是製藥過程中的兩個重要環節，也是構成製藥成本的大頭。劉國慶所在的PDU連接著前端的藥物研發與終端的規模生產，是藥物能否上市，以什麽樣的價格上市的關鍵環節之一。

「我們接收來自研發團隊的基因序列信息，交付能夠表達這段信息的細胞、以及這些細胞的培養工藝。」劉國慶如此概括部門的工作日常，「幫助藥物實現「從無到有」、「從少到多」的轉變。」一方面，PDU需要尋找合適的細胞載體，將抽象的基因信息轉化為實體的抗體蛋白；另一方面，PDU還需要探索細胞培養的工藝，使細胞高質高量地表達蛋白。「我們的日常工作就是養細胞，但並不為了養細胞而養細胞。養細胞是為了獲得其表達的抗體蛋白，這是生物藥的核心成分。」

嬌貴的細胞寶寶時常讓人感到頭大。劉國慶解釋，細胞培養工作最大的困難是對細胞狀態的認知：細胞像人一樣身體健康狀態有好有壞，但它又不能像人一樣開口說話。為了獲知細胞的健康狀況，他能做的僅是一遍遍地對細胞進行「體檢」——監測器屏幕前，綠色是有活性的，紅色則表示死細胞。密密麻麻、圈圈圓圓的分佈，代表它們的狀態。但是，再成熟的體檢流程也無法避免突發狀況的出現。在漢利康早期研發階段，劉國慶就曾經歷過因細胞突然產生有害副產物，而導致細胞滅亡的情況。

以細胞為載體完成抗體蛋白「從無到有」的轉變後，劉國慶及其團隊還需要進一步琢磨使其「從少到多」的奧秘——這是商業化生產的基石。從實驗室走向市場，為了完成抗體蛋白的大規模生產，養細胞的數量大幅增加。

「養一群細胞和養一個細胞之間的關係可不是簡單的等比例放大。」劉國慶如此向我們解釋產程工藝開發的意義，「單個細胞很難生存，就像人類個體的生存需要社會上其他個體的支持。細胞群體可以分泌有利於維持細胞生命的物質，但是當它們過於密集時，其生存環境也更容易發生惡化。」

 

劉國慶團隊所開發的工藝針對的便是細胞的「群居生活」，探索如何在大規模培養的環境下提高細胞的抗體表達量。工藝的優劣可以被量化為生物反應器中1L細胞的抗體表達量，這個以「g/L」為單位的數字反映了製藥企業的生產成本：如果能夠在培養同等數量細胞的情況下得到更多抗體蛋白，就能製造出更多藥品，進而降低單位藥品的生產成本。在復宏漢霖的這十年，劉國慶作為直接參與者，見證了這一數字從「1」到「10」的飛躍。而2022年，復宏漢霖商業化產能已經達到48,000升。

「養細胞還是比養娃輕鬆，娃不可控。」

與嬌貴的細胞寶寶朝夕相處的十餘年給劉國慶留下了「細心」的職業烙印。細胞雖然不會說話，但他逐漸學會了與細胞交流，將顯示屏上密密麻麻的培養參數翻譯為它們的牙牙學語。

      

你可能會覺得：對於一個養得了細胞的人，養什麽都不能算困難。但是，養娃這件事還是把劉國慶難倒了。「養細胞還是比養娃輕鬆，細胞可控，但是娃不可控。」他調侃道。

在復宏漢霖，劉國慶完成了從「養細胞的男人」到「養娃的男人」的蛻變。2011年大學畢業加入復宏漢霖、接手第一個項目漢利康的他，在2019年漢利康獲批上市時，已是兩個孩子的爸爸。但與生活變化的速度相比，製造生物藥像是開了慢鏡頭。

生物製藥的周期長達十幾年，作為上遊部門的工程師，在完成項目交付與藥品獲批上市之間，是五年起步的漫長等待。有時候，連失敗也被慢放。程序員在摁下「RUN」後的幾秒鐘內，就能夠知道程序是否跑得通；對於細胞工程師們而言，卻要在開始復蘇細胞的近一個月後，才能確認一項實驗是否成功。「一切都需要延遲滿足」，劉國慶說，沒有耐心是幹不了這一行的。

作為中國最早從事生物醫藥行業的一批細胞工程師，劉國慶用日常工作的慢速換來了行業發展的倍速。「大學選專業的時候，大家都說「二十一世紀是生命科學的世紀」。畢業找工作的時候，才發現企業選擇不多，專業、地域能對口的更少。同學們開玩笑說，那句話可能少說了半句，「二十一世紀下半葉才是生命科學的世紀」。」生物化學專業畢業的劉國慶笑道。

入職十一年，他的周圍不知不覺發生著變化：實驗室面積大了四倍，生物反應器的數量翻了十倍，團隊人數由五人變成了現在的五十餘人，生化也不再是難找工作的「天坑專業」。如今，他的團隊需要「搶人」了。

本土生物藥企發展神速。目前，除了產品管線的建立，復宏漢霖還實現了細胞培養基自主研發的能力。培養基是細胞的營養液，那是劉國慶團隊從六十餘種成分的排列組合中，不斷匹配細胞培養的結果。「這意味著，在生產的關鍵時刻，不會像芯片一樣被卡脖子了。」

但日復一日的「養細胞」會消磨好奇心嗎？「不會。」劉國慶回答堅決。基因工程技術的出現與成熟，使科學家們可以根據自己的需求對細胞進行敲除、敲入與改造，從而使其更好地完成抗體表達。「細胞與基因序列本身都是十分值得研究的東西。DNA轉錄為RNA，RNA翻譯為蛋白質，蛋白質經過組裝與修飾形成具有一定功能的結構——這一由基本單元構成多樣結構的過程真是太神奇了。如此精細複雜的結構，有時會讓我懷疑它是真的是一步步進化出來的嗎？」他自問。

他說，生命科學魅力無窮，值得一輩子去探索。而「生命科學的世紀」已經來臨。