5月31日，復宏漢霖宣布，旗下產品HLX02（註射用曲妥珠單抗）生物類似藥獲EMA CHMP推薦批準。此前，復宏漢霖徐匯基地已獲歐盟GMP認證，也使復宏漢霖成為國內首個獲歐盟GMP認證用於生產自主研發抗體生物藥的企業，打破了國產單抗生物藥海外上市的GMP壁壘。開年以來，復宏漢霖抗DR4單抗在中國臺灣獲臨床試驗許可，為靶向DR4的生物創新藥帶來新突破；此前，創新抗c-MET單抗HLX55也已完成I期研究首例患者給藥。近期，復宏漢霖的雙抗創新研發也迎來了新的進展，多款雙抗進入臨床前階段。

將於7月7-9日在上海跨國采購會展中心盛大開啟的BioCon China 2020第七屆國際生物藥大會上，組委會有幸邀請到了復宏漢霖聯合創始人、首席執行官劉世高劉博士，獨家專訪其抗體藥物國際化研發、生產的領先經驗。

劉世高博士

復宏漢霖聯合創始人、首席執行官

劉世高博士, 復星全球合夥人，復宏漢霖聯合創始人、首席執行官。在他的帶領下，復宏漢霖前瞻性布局了壹個多元化、高質量的產品管線，涵蓋20多種創新單克隆抗體，並全面推進基於自有抗PD-1單抗HLX10的腫瘤免疫聯合療法以及雙抗等新型抗體的研發。

劉博士於1991年獲得美國普渡大學生物學博士學位，在2010年組建復宏漢霖之前，劉博士曾先後於斯坦福大學進行生物學博士後研究，擔任美國聯合生物醫學公司（UBI）數個管理職位、美國百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）的生物藥物質量控制副總監及安進（Amgen Inc. Fremont，現 Boehringer Ingelheim Fremont Inc.）公司的質量分析試驗室主任，擁有超過25年的生物醫藥研發、生產及質量管理經驗。

對於當前抗體藥物的開發及獲批臨床，您認為目前中國生物創新藥走向國際市場的關鍵要素是什麽？

劉博士：對於本土研發的生物創新藥，走向國際市場面臨的挑戰可以概括為三個層次。

第壹個層次是在細胞培養技術、蛋白純化和分析等主要生產技術上。在這壹方面，處於領先地位的中國生物藥企通過多年努力，已經打好了基礎，與歐美主流藥企不相上下。以復宏漢霖為例，我們自成立之初即結合自身發展需求，持續推進國際前沿生物藥生產技術的應用，並積極與業界分享經驗，致力於帶動國內生物藥生產技術的不斷進步。我們在中國率先應用壹次性生產技術，近年公司則在積極推動連續流生產技術的研發。連續流技術是生物藥生產技術發展的大勢所趨，能夠提高生產過程的穩定性和可靠性、降低生產和固定資產支出、減少工廠建造時間、降低生產中產品更換所需時間，是真正實現生物藥生產自動化、智能化的關鍵。目前我們已順利完成實驗室級別和初步的中試級別（200L）連續流生產技術的概念測試。

第二個層次即生產質量體系建設，是當前國產生物藥走向世界面臨的主要壁壘，也是跨國藥企壟斷全球生物藥市場的關鍵。達到國際標準並能通過國際權威監管機構認證的生產質量體系建設需要至少7到10年的時間，而中國目前在這方面大約落後歐美國家5到10年。復宏漢霖也是自10年前成立之出即開始在這方面進行提前規劃和努力，無論是我們2016年完工的徐匯生產基地，還是我們正在建設中的松江生物醫藥產業化基地，其設計、施工均按照歐盟、中國和美國GMP標準執行。我們徐匯生產基地已經成為國內首個獲得歐盟GMP認證用於生產自主研發抗體生物藥的GMP工廠，這意味著復宏漢霖已經具備了符合歐盟標準的商業化生產基地和質量管理體系，打破了國產單抗生物藥在海外上市的GMP壁壘，為公司未來創新產品進軍國際市場奠定了堅實的基礎。

第三個層次是我認為的最高層次，即企業的價值觀和社會責任。如果希望創新成果能夠真正地被國際社會認可，成為在國際社會受尊敬的企業公民，核心是在研發、生產和經營的各個環節都要秉持把病患利益放在首位的價值觀。只有以病患利益為導向的創新才是有意義的創新，這樣的創新成果才能夠切實改善未滿足的醫學需求。復宏漢霖的使命和願景壹直以來都是以優質生物藥，造福全球病患，努力成為全球最受信賴和景仰的創新生物醫藥公司。這樣的使命與願景的建立也是堅持把病患利益放在首位的體現。

生物藥制備環節復雜，國際質量要求標準極高，復宏漢霖成功打破中國單抗生物藥海外上市壁壘，獲得歐盟GMP認證。有哪些成功經驗可以分享？

劉博士：歐盟GMP認證是國際公認的最權威和嚴謹的認證之壹，在近30個成員國之間彼此互認共享，同時也可與美國、加拿大等壹些簽訂互認協議（MRA）的國家共享核查結果，在全球範圍內具有重大影響力，被認為是藥品登陸國際市場的“通行證”。今年4月，我們順利通過HLX02曲妥珠單抗原液（DS）和制劑（DP）線的歐盟GMP現場核查，獲得了兩項歐盟GMP證書。如前所述，在生產質量體系建設上，復宏漢霖壹直堅持對標國際最高水平。2019年年底歐盟核查官針對HLX02展開GMP現場核查時，我們的SOP已經超過2000個，而全職質量人員（包括質量保證OA、質量控制 QC和驗證VA）也將近200位。從2017年迄今，我們邀請外部專家所做的模擬審計超過30次，大大小小的發現項及整改項目累計超過500個。在“持續改進”這壹質量文化的熏陶下，我們的GMP體系得到了逐漸的完善。在歐盟GMP核查中，因為我們體系健全，底子夠硬，針對發現項，結合內外部資源，也下足了功夫來認認真真地做CAPA整改，才能最終獲得歐盟檢察官的認可。

關於HLX02在歐盟的申報，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）已於近日發布積極審評意見，建議批準HLX02（註射用曲妥珠單抗）用於治療HER2陽性早期乳腺癌、HER2陽性轉移性乳腺癌，以及未經治療的HER2陽性轉移性胃癌或胃/食管交界處腺癌的上市銷售許可申請（MAA）。根據EMA CHMP的積極審評意見，“HLX02與參照藥赫賽汀（曲妥珠單抗）高度相似，研究數據支持HLX02在質量、安全性與療效等方面與赫賽汀均無顯著差異。”根據審評流程，CHMP的積極審評意見將被遞交至歐盟委員會（EC），EC將參考CHMP的審評意見並在未來2-3個月做出最終決定。若獲得批準，HLX02即可在全部歐盟成員國以及歐洲經濟區國家挪威、冰島和列支敦士登上市銷售，成為進入歐洲市場的第壹個“中國籍”單抗生物類似藥，參與生物藥的“世界杯”比賽。

在中國的申報進度上，HLX02已獲國家藥監局新藥上市申請受理，現已納入優先審評程序，亦有望於今年在中國上市。

近日復宏漢霖抗DR4單抗在中國臺灣獲臨床試驗許可，為靶向DR4的生物創新藥帶來新突破；此前，創新抗c-MET單抗HLX55也已完成I期研究首例患者給藥。接下來復宏漢霖將如何布局以推動創新單抗的研發進展？又將前瞻布局哪些創新靶點？

劉博士：創新研發的布局方面，我們同時聚焦創新生物藥和創新聯合療法的開發，正在積極推動多款候選藥物在全球多地開展臨床研究。針對我們自主研發的抗PD-1單抗HLX10，我們采取了“Combo+Global”的差異化戰略。HLX10已相繼獲得美國、中國臺灣和中國大陸的臨床試驗批準，今年有望憑借MSI-H/dMMR 實體瘤2期研究結果在中國申報上市。同時，我們也在積極推進共計8項針對不同實體瘤的HLX10免疫聯合療法臨床試驗。其中HLX10聯合不同化療方案針對食管癌、小細胞肺癌、鱗狀非小細胞肺癌和胃癌的4項臨床研究均進展到了關鍵的臨床3期階段且肺癌領域的兩項3期臨床研究均為國際多中心臨床試驗，並均已完成了中國和土耳其首例患者給藥。此外，HLX10與自有單抗HLX04（貝伐珠單抗生物類似藥）、HLX07（抗EGFR單抗）等組成的單抗免疫聯合療法也比較值得關註。HLX10聯合HLX04的聯合治療方案是國內首個獲得IND批準的國產單抗聯合療法，針對壹線非鱗狀非小細胞肺癌的研究也已經進入了關鍵的臨床3期。

此外，公司快速布局創新項目的開發，已陸續啟動HLX07（抗EGFR單抗）、HLX20（抗PD-L1單抗）、HLX22（抗HER2單抗）、HLX55（抗c-MET單抗）和HLX56（抗DR4單抗）等創新藥物的臨床試驗。其中HLX55的靶點為c-MET創新靶點，目前全球尚未有特異性抗體藥物獲批上市，HLX55有望成為同類首款抗c-MET單抗。除了可以高效特異阻斷c-MET與配體的結合之外，HLX55還有壹項獨特的優勢：可以同時誘導c-MET內吞和降解。通過這樣的雙重作用機制，增強了對c-MET信號通路的抑制作用，從而有望在臨床中展現出更強的抗腫瘤作用效果。HLX56是Fc端優化的DR4激動劑抗體，其與DR4結合能夠促使DR4發生多聚化而激活，誘導腫瘤細胞雕亡。值得關註的是，HLX56 Fc端引入了雙突變，使其能夠與人體內單核細胞表面FcγRIIB結構域結合，從而得以借助FcγRIIB的交聯作用進壹步增強DR4多聚化和激活，最終顯著地增強了對腫瘤細胞的雕亡作用。同時也由於這壹獨特設計，使得HLX56的安全性得到進壹步提升。HLX56也具有成為全球針對DR4這壹靶點的同類首款藥物。

復宏漢霖已經具備非常成熟的雙抗研發平臺，目前公司完整的技術平臺及覆蓋廣泛的在研管線對於未來雙抗的研發具有哪些幫助和推動作用？可否分享最新進展？

劉博士：在雙抗研發方面，復宏漢霖已經建立起完善的雙抗研發平臺。雙抗的“雙特異性”可通過重鏈可變區單域抗體（VHH）或單鏈可變區（scFv）的組合來實現。公司已成功建立了超大庫容（2×1012）人源化羊駝VHH噬菌體展示庫以及高效的scFv構建平臺，正在積極推進20項基於VHH或scFv的新型抗體/融合蛋白項目在臨床前的研發，其中多款都有成為全球同類首款（first-in-class）的潛力。

復宏漢霖VHH噬菌體展示庫具有以下優勢（1）既實現了抗體的高度人源化又保留了羊駝單域抗體原有的親水性優勢（2）高達80%以上的克隆具有完整的開放閱讀框（Open Reading Frame），保證了從庫中篩選出的VHH基因片段的正常表達。利用這壹強大的VHH噬菌體展示庫，復宏漢霖已開展8項基於VHH的新型抗體/融合蛋白項目，目前均處於臨床前研發階段。其中HLX301為包含TIGIT靶點的雙特異性抗體，其TIGIT結合域即來源於VHH噬菌體展示庫篩選出的對TIGIT具有高親和力、高特異性的VHH片段。

復宏漢霖強大靈活的scFv構建平臺主要得益於多年鑄成的單抗發現及抗體工程改造能力。另外，在打造當前深厚、靶點覆蓋廣泛的單抗產品管線的同時，復宏漢霖自然而然地圍繞相關信號傳導通路積累了許多藥效結構等方面的數據與經驗，也為scFv構建平臺奠定了基礎。目前，復宏漢霖正在積極推進12項基於scFv的新型抗體/融合蛋白項目，這些項目目前處於臨床前研發的不同階段。其中HLX35為包含4-1BB（CD137）靶點的雙特異性抗體，其4-1BB結合域就來源於抗 4-1BB單克隆抗體的scFv片段，與4-1BB特異性結合後能夠產生T細胞協同刺激信號。復宏漢霖已完成了HLX301與HLX35初步的臨床前體外及體內研究以及細胞株開發，正在進行進壹步的臨床前評估，有望在2021年遞交相關臨床試驗申請，復宏漢霖也已遞交相關中國與國際專利的申請，並已獲得相關抗TIGIT單域抗體的中國專利授權。