30•行家訓導「特種兵」的細胞工程師
發佈時間:2022-10-25
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今年是復星成立30周年。三十而立，復星持續深耕大健康板塊，憑藉強大的科創能力和全球協作能力，持續推出多款領先國際水平的創新產品，在全球範圍內為人們的健康創造福祉。在這背後，一批批意氣風發的90後科技人才懷揣夢想，奮勇拼搏，繪就創新創業的藍圖，成為重要的「復星力量」。本期行家——來自復星凱特張江天慈生產基地的細胞工程師王自鋒正是其中一員。
2022年4月15日9點30分，上海瑞金醫院轉化醫學病房裏，患者等待單核細胞採集的準備工作一切就緒。
10點35分，醫院接收CAR-T生產企業工作人員送來的採血專用冷鏈物料包，並核對相關信息；11點15分，醫護人員根據患者的血細胞情況確定了單核細胞採集方案；16點50分，醫護人員將單核細胞採集物打包交給專業的供應鏈人員開始運送；18點，在多方緊密配合下，冷包順利到達CAR-T生產企業的工廠，開始後續製備計劃。這份時間表，記錄了彌漫性大B細胞淋巴瘤患者丁女士CAR-T治療單核細胞採集的經過。而這些採集後的細胞將製成藥品，輸注回患者體內。
這就是CAR-T細胞療法，一種利用人體自身免疫系統進行的個體化治療方法。因為T細胞具有「抗癌衛士」的作用，可以及早識別人體可能癌變的細胞進行殺傷，達到抗腫瘤的目的。然而腫瘤患者的T細胞功能往往不健全，CAR-T療法就是對T細胞進行基因改造，使它可以從原本對腫瘤默不作聲的「冷漠旁觀者」變成殺傷腫瘤的「特種兵」。
來自復星凱特CAR-T生產團隊的王自鋒，是一名細胞培養工程師，正是這一群「特種兵」的訓導者。
一個生產批次對應一個工作站
2021年6月22日，復星凱特的奕凱達（阿基侖賽注射液）正式在中國獲批上市，用於治療既往接受二線或以上系統性治療後復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，開啟了中國CAR-T細胞治療元年，也惠及了超過200名患者。
「這對我們全體生產團隊來說意義重大。」王自鋒說，細胞工程師的責任是保證細胞的茁壯生長，也就是保證病人生的希望。」CAR-T細胞的製備包括細胞分離純化、細胞轉導、細胞擴增與收獲。作為生產部-細胞製備團隊-生產一組的負責人，王自峰的主要工作是負責細胞的分離純化，具體就是把CAR-T細胞製備的目的細胞-PBMC從單採血中分離出來，並加以激活。
CAR-T細胞療法是近十年來免疫醫學的重大突破。通過導入能識別腫瘤特異抗原的受體基因（CAR），幫助T細胞恢復特異殺傷活性，這些改造後的T細胞經體外培養擴增後回輸到患者體內，相當於一群經過升級改造的「特種兵」，裝備了能夠追蹤目標的「特製武器」，一旦遇見表達相應抗原的腫瘤細胞，便會被激活並再次擴增，可以更加精準地消滅腫瘤細胞。
「CAR-T藥品生產是一個特殊的存在。我們每天的工作不僅僅是生產藥品，而更像是在製備淋巴瘤患者生存的機會，所以大家都有很強烈的責任心。」2019年，主修生物技術和生物化工專業的王自鋒加入復星凱特CAR-T生產團隊，成為了一名細胞培養工程師。同年12月，張江創新藥產業基地的第一家CAR-T細胞治療產品生產企業，復星凱特首個CAR-T產業化生產基地的正式啟用，標誌著中國CAR-T產業化和惠及中國腫瘤患者又向前邁進了一步。彼時，CAR-T產品尚未在國內上市，這個生物醫藥的前沿領域，充滿了機會和挑戰。
正在進行細胞的分離純化
王自鋒每天要對人員、數據、物料進行統籌安排，對潔淨區環境的無菌控制情況進行嚴格把關，對已完成的細胞生產批次進行審核，並檢查每日生產記錄的完整性，對數據進行統計和調查分析。3年來，他已經從初出茅廬的畢業生，成長為生產一線的高級主管。在復星凱特，最大的團隊是藥品生產團隊。組員們很年輕，平均年齡30歲。
作為定製化的治療，CAR-T細胞藥物對每個患者都是一個單獨生產批次，每批產品都需全面檢測；末線病人可能只有一次製備和治療機會，成功率要求高，對生產人員專業素養要求也非常高。「CAR-T細胞培養的每一個關鍵步驟都有嚴格的時間限制，必須嚴格按照生產批次，記錄執行每個操作日以及操作日之間的細胞培養時間控制，精確到分鐘。」因此，只有嚴謹的生產工藝和嚴格的質量控制，能夠最大限度地保證臨床的安全和療效，以及較短的產品製備周期、較高的製備成功率，這對復發難治性患者尤為重要。
復星凱特細胞治療智造中心有著嚴格的生產流程和質量控制體系。在符合GMP的生產條件下，實現連續規範的生產；每批次都要求嚴格的質量檢測。從單採到回輸，全流程始終保持對產品的可追溯和可確認。在商業化生產中，王自鋒和90後團隊的小夥伴總是盡最大努力，爭取一次製備成功，讓患者能及時接受到診療。
正在進行生產批次的批生產記錄審核，數據統計分析
「記得有一次，為了讓細胞獲得充分的培養，確保生產批次的成功，我們需要在很晚的時間安排收貨。收貨開始得晚，也就意味著要連續工作到深夜。大家沒有任何猶豫，而且還主動提出，為了保證病人的藥品生產和安全，這是我們的職責。」最後，產品檢驗數據都很好，滿足目標劑量，這一批次成功完成收貨和產品入庫。像這樣的加班，對於王自鋒和團隊來說已經是習以為常。
一旦開始製備，中途就不能停下
什麽是在復星凱特工作3年來最珍貴的記憶？王自鋒談起了疫情中堅持生產的每一天。
今年3月19日至上海疫情解封，王自鋒和生產、質檢小夥伴開始駐廠堅守生產。「我們不能停，因為病人無法等！」王自鋒說。復星凱特全力保障的奕凱達(阿基侖賽注射液)是淋巴瘤患者的希望。為了及時滿足淋巴瘤患者的用藥需求，即使是疫情期間，也要盡最大努力保證生產。
「因為患者採血後48小時內開始製備，一旦開始製備，中途就不能停下。而且，細胞培養是有時間控制的，更不能有停下來。」王自鋒清晰地記著，和同事們穿戴全套潔淨服，十幾個小時中間只出來吃個中飯，一次次完成藥品的製備。即使是飢腸轆轆、疲憊不堪，也毫無怨言。在大家的共同努力下 ，奕凱達的製備在整個疫情期間從未停擺，並且做到了製備成功率100%。
正在操作無水復蘇儀，預熱細胞生長培養基
今年8月，奕凱達用於大B細胞淋巴瘤二線治療的臨床試驗申請獲批。公司第二款CAR-T細胞治療藥物FKC889針對既往接受過二線及以上復發或難治性套細胞淋巴瘤（簡稱r/r MCL）的臨床試驗申請（IND）已於2022年3月獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，目前正在開展一系列臨床試驗。
「每當在三甲醫院血液科看到血液腫瘤患者經歷著一次次化療、骨穿、放療，飽受身心的痛苦，我作為一名生物醫藥工作者，就盼望新的技術和新藥能夠盡快突破和上市，讓更多患者可愈可及，給他們帶來新的希望。」
作為復星凱特生產團隊的一員，從事CAR-T細胞藥物生產也是對患者的一份貢獻，這份工作的意義和價值不言而喻。CAR-T 細胞治療產品對於提升患者長期生存和生活質量已經帶來了明確的效果。復星凱特針對實體瘤的臨床前項目也在加速推進。借助本土化生產，再結合醫療保險、商業保險等手段，今後將有越來越多的患者能夠通過CAR-T 提高生存時間和生活質量。
目前，我國細胞治療領域的發展水平，是與國際發展水平最接近的生物醫藥領域之一。這標誌著我國按照藥品監管的CAR-T細胞藥物的開發已與國際接軌。
「復星凱特是我的第一份工作，在這個大平台上，我收獲了成長，實現了自己的價值。作為一名細胞工程師，我感到自己身上肩負的責任。我將和同事們全力以赴，加快新藥上市的進程，努力成為最有價值的細胞和基因療法引領者，為更多的腫瘤患者帶來福音。」王自鋒說。
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